环球鸿沟内，心-肾-代谢性疾病的盛行趋向日益苛肃，特别是肥胖以及与之精密相干的代谢相干脂肪性肝病（MAFLD）和代谢相干脂肪性肝炎（MASH），其患病率正一贯攀升。这一近况紧迫需求咱们深化并优化对如今疾病的处置政策。近年来，针对肥胖与MASH的科学咨询博得了明显进步，药物研发范围更是成为热门，惹起了学界的平凡体贴。然而，这一经过中也伴跟着诸众挑衅与逆境。为此，咱们有幸邀请到北京大学群众病院、北京大学肝病咨询所饶慧瑛教师，就MASH新药研发的改日预测与如今面对的困难实行了深切明白与叙述。

　　正在肥胖诊治药物中，肠道激素靶点具有雄伟前景。基于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的单靶点/众靶点药物是当下减重的“新星”。

　　减重药物要紧席卷GLP-1R促进剂及其相仿物、GLP-1R/GIPR单分子双促进剂、GLP-1R/GCGR双促进剂和GLP-1R/GIPR/GCGR三促进剂。其影响机制为消浸下丘脑食欲调控、调剂奖赏体例支配进食作为、延缓胃排空等效应，从而阐发减重影响减重药物正在超重或肥胖人群中的减重疗效[1]。

　　肥胖相干的GLP-1排泄消浸是影响MAFLD的紧张途径，减重可从代谢卓殊泉源上改良席卷MAFLD/MASH正在内的众种疾病，体重减幅越大，肥胖相干并发症的改良水平越大，且总体康健也会随之改良。但简单的体重消浸可以缺乏以完整逆转肝纤维化特别是进步期肝纤维化[2]，因而仍需更众针对性诊治药物。

　　目前，针对MASH的药物研发旭日东升，聚焦正在改良代谢、抗炎和抗纤维化等众个维度（图1）。咨询显示最初斥地用于2型糖尿病（T2DM）等改良代谢卓殊的药物或可对MASH同样有益[3]。比如：

　　调剂脂质代谢、抗炎、改良胰岛素敏锐性等影响的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）促进剂（吡格列酮、西格列他钠）；

　　以GLP-1R为底子的双靶点促进剂（替尔泊肽：GLP-1R/GIPR双促进剂，已获批用于T2DM与体重处置真人AG官方人生就是博，目前正在实行诊治MASH的临床试验；Survodutide：GLP-1R/GCGR双促进剂，除与GLP-1R相干的血糖支配、消浸食欲等影响外，激活GCGR可增进能量损耗、消浸肝脏脂肪含量、改良肝纤维化等潜正在获益。目前正在实行诊治肥胖和MASH的临床试验）；

　　胰高血糖素样肽1受体促进剂（GLP-1R促进剂医药新药研发，利拉鲁肽和司美格鲁肽均获批用于诊治T2DM和体重处置，临床试验证实这两种药物诊治MASH均有明显获益）；

　　钠-葡萄糖共转运卵白2控制剂（SGLT2i，已获批用于T2DM、HF及CKD处置，可消浸肝脏脂肪百分比，估计可以正在MASH诊治中会有潜正在获益）。

　　目前，有众项MASH药物的临床咨询正正在实行（图2）。片面正在研药物的临床咨询已显示出MASH改良/缓解，肝纤维化改良/逆转等诸众维度的临床获益潜力。

　　GLP-1R促进剂对肝脏的影响涉及众种途径，其激活中枢神经体例（CNS）中的下丘脑和后脑GLP-1R+神经元，导致食品摄入量省略和随后的体重减轻，从而有助于省略肝脏脂肪；GLP-1R促进剂通过GLP-1R+胰岛β细胞加强胰岛素排泄，导致脂肪结构养分招揽增进。脂肪结构中的胰岛素信号传导供给了一个缓冲区，使葡萄糖和脂肪酸积聚正在脂肪结构而不是肝脏中，从而省略肝脏脂肪秤谌[4]。III期咨询的中期认识[5]显示：司美格鲁肽诊治后MASH缓解且肝纤维化无恶化，肝纤维化改良且MASH无恶化的比例。

　　II期SYNERGY-NASH咨询[6]显示：替尔泊肽诊治后MASH缓解且肝纤维化无恶化，肝纤维化改良且MASH无恶化的比例。

　　Survodutide正在诊治MASH且伴肝纤维化患者的Ⅱ期临床咨询结果[7]显示，高达81.8%的受试者（计算诊治，具有配对活检数据的F1-F3期MASH受试者）授与Survodutide诊治后，竣工MASH改良且肝纤维化未恶化；高达64.5%的受试者（现实诊治，具有配对活检数据的F2-F3期MASH受试者）授与Survodutide诊治后，竣工肝纤维化改良且MASH未恶化。

　　THRβ要紧机制席卷加强HDL的招揽、消浸血液LDL秤谌、控制甘油三酯合成、鼓励肝脏中的脂质自噬、加强线粒体功用和脂肪酸β-氧化。Resmetirom仰仗III期MAESTRO-NASH咨询[8]，成为首个FDA附前提同意药物，为MASH针对性诊治带来曙光。

　　ALG-055009是一种潜正在的同类最佳THR-β促进剂，用于诊治MASH。2024年美邦肝病学会年会（AASLD2024）上宣布的IIa期HERALD咨询的最新顶线数据显示，该药物具有精良的耐受性，每天一次低剂量口服后，MRI-PDFF丈量的肝脏脂肪明显省略。与快慰剂组比拟，中位相对省略幅度最高可达46%。高达70%的患者肝脂肪省略≥30%。

　　VK2809是一款新型、口服、肝脏抉择性THR-β促进剂，AASLD2024陈诉了VOYAGE咨询的结果52周数据，证实VK2809告捷竣工了试验的要紧和次要止境，非常阐扬为强劲的肝脏脂肪省略与结构学肝纤维化改良：VK2809 组患者NASH消退鸿沟最高至75%，肝纤维化水平最高改良50%，具有同类最佳的诊治潜力，同时阐扬出精良的耐受性和安乐性。

　　FGF21相仿物要紧影响机制席卷省略纤维化、改良肝脂肪变性、调剂众种细胞和结构的功用、控制肝星状细胞（HSCs）的分解。IIb期HARMONY咨询[9]证实：Efruxifermin诊治后MASH缓解且纤维化无恶化，肝纤维化改良且MASH无恶化的比例。正在授与Efruxifermin28 mg和50 mg诊治的MASH伴F2-F3期肝纤维化患者中，第24周时考核到的抗纤维化影响接续、夸大和加深至第96周，而且正在各亚组中一概。肝毁伤和纤维化的无创符号物以及代谢康健目标外明告终构病理学的改良。

　　PPAR泛促进剂影响机制要紧席卷调剂脂质代谢、鼓励抗炎因子外达、减缓肝纤维化开展、改良胰岛素敏锐性、加强抗氧化影响。II期咨询[10]显示：Lanifibranor诊治后MASH缓解且纤维化未恶化、肝纤维化改良且MASH未恶化的比例明显升高。

　　因为肝穿仅获取1/50000的肝结构，因而肝脏病理转折散布的不服均性，可以导致取样带来的偏差；

　　病理读片存正在较高的异质性，席卷统一名病理学家反复读片结果的异质性（intra-reader）和分别病理学家读片结果之间的异质性（inter-reader）；

　　非侵入性搜检与病理结果存正在纷歧概性：MRI-PDFF是IIa期咨询中常用的疗效目标；MRI-PDFF检测的肝脂肪含量消浸≥30%平常被以为和结构学改良相干，但当的确到个人层面，假使正在肝脂肪含量低落抢先70%的患者中，也仅有不到50%的患者取得了病理结构学上的NASH缓解。

　　正在以病理结构学厘革为评估止境的试验中，“纤维化改良≥1级且NASH无恶化”这一特定止境的杀青率，正在分别试验的快慰剂组之间存正在明显分歧，某些试验中该比例以至抢先了30%。

　　目前，我邦尚未同意任何针对NASH的诊治药物，而美邦食物药品监视处置局（FDA）已同意Resmetirom用于诊治该病。其它，另有其他众种具有潜力的NASH诊治药物正处于后期研发阶段，席卷GLP-1R促进剂、PPAR-α/γ/δ泛促进剂、FGF21以及GCGRA等。然而，这些药物的研发面对挑衅，如受试者筛选告捷率低，以及NASH缓解率和纤维化改良率相对较低AG旗舰厅官方网站。因而，这些药物对待改良NASH患者硬止境（如血汗管事务、恶性肿瘤和肝病并发症）的获益情景，仍需进一步咨询和验证。